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一说念走进脂肪的“变形寰球”~

撰文｜静心

审核行家丨王琼副诠释、刘峰诠释、何聪聪副诠释

痴肥症，行为一种多数存在的慢性代谢性疾病，其中枢病理机制在于脂肪代谢的杂沓词语。当东说念主体脂肪代谢的均衡被冲突，脂肪的合成、剖释、转运和储存等流程就会出现特地，这些特地导致脂肪的过度积聚，最终激发痴肥。

为了灵验详实和诊疗痴肥过甚磋磨的代谢性疾病，探究痴肥与脂肪代谢杂沓词语的关系至关要紧。

医学界内分泌频说念本期“中好意思挚友记”特邀但愿之城/BRI 阿瑟·里格斯与代谢商酌所王琼副诠释担任主执，与中南大学湘雅二病院刘峰诠释和好意思国西北大学何聪聪副诠释共同探讨脂肪代谢特地机制过甚在痴肥磋磨并发症中的作用。

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脂肪组织何如影响机体的稳态、

免疫与健康长命？

刘峰诠释指出，我国正濒临痴肥和老龄化两大健康挑战。痴肥东说念主口繁密，老龄化比例高，导致重要代谢和朽迈磋磨疾病发病率显赫高潮。他强调，脂肪组织推广，尤其是内脏脂肪加多，是痴肥和朽迈磋磨疾病的要紧特征，且这些变化可能早于朽迈象征的出现。

刘峰诠释进一步弘扬说念，脂肪组织不仅是能量的储存库，也曾要紧的内分泌器官，能分泌多种卵白来扶植能量均衡、代谢稳态和免疫均衡。但在病理情景下，脂肪组织会产生炎症因子，对机体产生负面影响。为了深入商酌脂肪因子，商酌者们欺骗RNAseq和卵白质组学时期，筛选出了新的药物靶点。举例，LRG1在痴肥情景下抒发上调，可能加重脂肪肝和糖尿病的发展[1]（图1）；而Tetranectin则羁系β细胞胰岛素的分泌[2]（图2）。这些发现为诊疗痴肥和朽迈磋磨疾病提供了新的标的。

图1：Lrg1介导痴肥导致的脂肪肝和胰岛素违反

图2：Tetranectin羁系β细胞胰岛素分泌

刘峰诠释还指出，脂肪组织中含有多种细胞，对脂肪细胞的活性和组织稳态至关要紧，何况其在免疫稳态调控中的新作用也日益受到和顺。商酌标明[3]，免疫球卵白IgG行为朽迈因子，会导致脂肪组织纤维化和代谢零落，它在白色脂肪组织中的积存与痴肥或年级增长关联。短缺IgG的B细胞缺失小鼠能违反老化磋磨的纤维化、炎症和胰岛素违反。空间转录组学商酌进一步揭示了IgG堆积是老化的象征[4]，这一表象在小鼠和东说念主类组织中均存在。裁减IgG水平可能缩小老化象征物，标明针对免疫球卵白磋磨朽迈的诊疗具有后劲。

在探讨脂肪组织与朽迈的关系时，刘峰诠释暗示，老龄化会导致脂肪组织的因素、散布、脂肪因子分泌以及朽迈细胞的积存发生显赫变化，这些变化不仅影响脂肪组织的功能，还通过脂肪因子影响全身器官。商酌阐发，内脏脂肪组织在朽迈流程中最早、最显赫地发生朽迈磋磨基因抒发的变化，标明脂肪组织可能是朽迈的始动组织[5]。

为了改善脂肪组织稳态并减速朽迈，不错弃取饮食、药物及洞开干涉。此外，刘峰诠释还提到，二硫键氧化还原酶-A近似卵白（DsbA-L）在脂肪组织中的抒发对线粒体功能至关要紧。在痴肥和朽迈时，DsbA-L在脂肪组织中显赫裁减，其缺失会加重饮食联接的线粒体功能毁伤、痴肥和胰岛素违反，而过抒发则能改善这些症状[6-8]。

然则，尽管获得了这些进展，对于脂肪因子分泌谱变化对代谢稳态的影响、线粒体功能断绝在脂肪组织朽迈中的作用以及免疫细胞与脂肪细胞的相互作用机制等限制，仍需进一步深入商酌。

脂肪代谢可塑性：谁主千里浮？xxx sex5

何聪聪副诠释则弘扬脂肪代谢可塑性的中枢思制，她指出，通晓脂肪组织的出动智商是枢纽，非常要和顺棕色、白色及米色脂肪间的动态均衡。棕色脂肪以其高效产热铺张能量，白色脂肪则储存能量并具备内分泌功能，而米色脂肪行为桥梁展现出动后劲。脂肪棕化，即白色脂肪向棕色脂肪的出动，能进步能量铺张、加快代谢并裁减胰岛素违反，珍重机体代谢健康。此流程受转录因子精密调控，但因其复杂性，科学家们正积极探索细胞层面的新策略，其中自噬机制成为商酌热门。

她进一步弘扬，自噬行为细胞内物资降解与轮回欺骗的中枢流程，在脂肪代谢中饰演着至关要紧的变装。它不仅约略废除无益卵白和受损细胞器，还在脂质代谢中阐明枢纽作用。在压力、自噬激活及洞开等条款下，细胞通过自噬道路保管内稳态[9]。非常是在脂肪代谢中，线粒体自噬具有双刃剑效应，既可能羁系脂肪棕化，又可能促进脂肪细胞恰当与代谢改善。

本质发现，脂肪特异性敲除自噬磋磨基因（如ATG7）不仅影响白色脂肪的发育，还促进了其向棕色脂肪的出动（图3、4），从而优化了代谢情景并增强了胰岛素明锐性（图5）[10]。然则，自噬在脂肪细胞发育中的着实作用仍存在争议，且当今的商酌大多基于细胞系。此外，在饥饿情景下，脂肪细胞不仅进行传统的脂肪剖释，还运行了脂噬流程，即自噬体包裹并降解脂质滴以轮回欺骗脂肪酸。这一流程波及多种受体和自噬基因，是面前商酌的热门。

图3：脂肪特异性ATG7敲除，白色脂肪具有了棕色脂肪的特点

图4：白色脂肪具有了棕色脂肪的特点(更多的线粒体和其他细胞器）

图5：脂肪特异性ATG7敲除增强了全身胰岛素明锐性

除了脂质降解外，脂肪细胞的其他功能也展现出可塑性，并受到自噬机制的扶植。商酌发现，BECN1基因的F121A突变体具有高自噬活性（图6）[11]，并带来延伸命命、改善健康情景、增强胰岛素明锐性以及严防心肌纤维化等代谢益处[12]。此外，ATG5（自噬磋磨卵白5）的过抒发也能裁减体脂率并改善代谢（如图7）[13]。这些发现进一步阐发了自噬机制在扶植脂肪细胞功能及代谢健康方面的要紧作用。

图6：BECN1基因的F121A突变增强自噬（无需禁食或测验）

图7：ATG5过抒发裁减体脂率并改善代谢

基于上述商酌，何聪聪副诠释的团队提倡了一个脂肪组织最好代谢情景模子[14]。该模子主义笔据不同种类的脂肪以及脂肪细胞的不同阶段来调控自噬流程。对于棕色和米色脂肪，羁系自噬有助于保执其特点；而对于白色脂肪，在发育早期羁系自噬有助于保留更多线粒体以提高产热后劲，但在闇练阶段则需促进自噬以增强脂类活动度和脂肪细胞的内分泌功能。这么的调控策略有望使脂肪组织达到最好代谢情景，从而更好地珍重机体的代谢健康。

脂肪代谢商酌：挑战与机遇并存

终末，行家们围绕热门问题进行张开了深入接洽。

刘峰诠释指出，脂肪组织微环境在痴肥诊疗中处于中枢性位，不仅包含脂肪细胞，还波及多种免疫细胞。痴肥情景下免疫细胞比例光显高潮，且微环境的篡改与脂肪组织推广及缺氧紧密磋磨，缺氧可能成为痴肥诊疗的新靶点。何聪聪副诠释从内分泌角度强调，脂肪细胞分泌的多种物资，尤其是调控自噬功能的转录因子和酶（如去甲基化酶），对代谢环境有深入影响，为痴肥诊疗提供了新标的。王琼副诠释补充，不同部位的脂肪组织（如皮下、腹腔）在痴肥和朽迈流程中展现出不同的微环境变化，需进一步淡雅商酌。

谈及脂肪组织代谢变化对能量均衡和体重惩办的影响，刘峰诠释暗示，脂肪因子分泌模式的篡改对机体代谢均衡至关要紧。当今已知600余种脂肪组织分泌因子，寻找早期干涉靶点以幸免代谢杂沓词语是面前商酌的重心。何聪聪副诠释指出，脂肪细胞分泌的激素或因子种类繁密，深入了解这些分泌的调控机制对商酌脂肪组织功能至关要紧，同期线粒体的功能也影响不同激素的分泌。王琼副诠释觉得，脂肪组织的主邀功能是代谢，痴肥或朽迈流程中其功能受损，分泌因子如脂联素减少，因此归附脂肪组织的平淡功能才是减肥的真理。

面对脂肪代谢限制的商酌挑战与机遇，刘峰诠释强调，脂肪组织是代谢、免疫和朽迈的交织点，深入商酌其共性机制对通晓其功能至关要紧。同期，断然有利代谢均衡、健康老龄化的脂肪因子及潜在无益因子是昔时商酌的重心。何聪聪副诠释强调组学商酌的要紧性，包括脂质组学、转录组学、卵白质组学及PTM商酌，将揭示脂肪组织在不同情景下的代谢变化，发现新的生物象征物和诊疗靶点。王琼副诠释建议，昔时商酌应更好地模拟东说念主体环境，修复三维培养模子或有机体系，加快基础商酌向临床应用的出动。

针对儿童和青少年痴肥问题，行家们觉得与当代生涯方法篡改和国度策略关联，强调生涯方法惩办是详实的枢纽，药物诊疗非首选。母亲孕期的体重惩办、家庭提供健康饮食和实足户外活动时辰、学校饱读动户外洞开、减少久坐时辰等轮番，均对详实儿童和青少年痴肥至关要紧。总而言之，需家庭、学校和社会广开言路，通过改善生涯方法、加强体重惩办、提供健康饮食和加多户外活动时辰，灵验裁减痴肥率，为健康成长奠定基础。

行家简介

（按会议日程发言法例陈设）

参考文件：

[1] He S， Ryu J， Liu J， et al. LRG1 is an adipokine that mediates obesity-induced hepatosteatosis and insulin resistance[J]. The Journal of clinical investigation， 2021， 131(24).

[2] Liu F， Cai Z， Yang Y， et al. The adipocyte-enriched secretory protein tetranectin exacerbates type 2 diabetes by inhibiting insulin secretion from β cells[J]. Science advances， 2022， 8(38): eabq1799.

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[4] Ma S， Ji Z， Zhang B， et al. Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging[J]. Cell， 2024， 187(24): 7025-7044. e34.

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[6] Liu M， Zhou L， Xu A， et al. A disulfide-bond A oxidoreductase-like protein (DsbA-L) regulates adiponectin multimerization[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2008， 105(47): 18302-18307.

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[8] Bai J， Cervantes C， Liu J， et al. DsbA-L prevents obesity-induced inflammation and insulin resistance by suppressing the mtDNA release-activated cGAS-cGAMP-STING pathway[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences， 2017， 114(46): 12196-12201.

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[12] Fernández Á F， Sebti S， Wei Y， et al. Author Correction: Disruption of the beclin 1-BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in mice[J]. Nature， 2018， 561(7723): E30-E30.

[13] Pyo J O， Yoo S M， Ahn H H， et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan[J]. Nature communications， 2013， 4(1): 2300.

[14] Kuramoto K， Kim Y J， Hong J H， et al. The autophagy protein Becn1 improves insulin sensitivity by promoting adiponectin secretion via exocyst binding[J]. Cell reports， 2021， 35(8).

连累剪辑丨小林

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